Los científicos del templo apuntan a la reparación del ADN para erradicar las células madre de la leucemia

Los científicos del templo apuntan a la reparación del ADN para erradicar las células madre de la leucemia

Emociones para la vida - Enric Corbera (Marzo 2019).

Anonim

A pesar del tratamiento con imatinib, un fármaco exitoso que ataca la leucemia mieloide crónica (LMC), un tipo mortal de cáncer, algunos pacientes pueden seguir teniendo riesgo de recaída debido a que un pequeño grupo de células madre es resistente al tratamiento e incluso puede acumular más aberraciones, que finalmente conducen a la progresión de la enfermedad y la recaída. Estas células madre de leucemia están llenas de errores genéticos, cargados con roturas potencialmente letales en el ADN, y se encuentran en un estado de auto reparación constante.

Ahora, los científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Temple pueden haber descubierto una forma de acorralar esta actividad de células madre y retrasar el desarrollo del cáncer. En una serie de experimentos en ratones con cáncer y en células cancerosas, han demostrado que pueden bloquear el proceso por el cual las células madre de la leucemia se reparan a sí mismas al dirigirse a una proteína particular, RAD52, de la que dependen las células para corregir errores genéticos. Los hallazgos pueden conducir a una nueva estrategia para ayudar a superar la resistencia a los medicamentos que depende de que las células madre cancerosas salgan mal.

Los investigadores informaron sus hallazgos el 9 de diciembre en una sesión científica plenaria en la 54ª Reunión y Exposición Anual de la Sociedad Americana de Hematología en Atlanta.

"Nos gustaría erradicar las células madre de la leucemia y curar a los pacientes con CML", dijo el autor principal Tomasz Skorski, MD, PhD, profesor de Microbiología e Inmunología en la Escuela de Medicina de la Universidad de Temple. "Aprovechamos el hecho de que las células madre leucémicas restantes acumulan muchas lesiones letales de ADN, pero no mueren porque pueden repararlas muy eficientemente. Atacamos la vía de reparación del ADN de una manera que no dañará las células normales., que tienen un mecanismo de reparación diferente a las células de leucemia ".

Dirigiendo la proteína clave de reparación

El truco, dicen los investigadores, radica en un proceso llamado "letalidad sintética", que se define como una combinación genética de mutaciones en dos o más genes que conduce a la muerte celular, mientras que una mutación en cualquier gen no lo hace. En letalidad sintética, las células cancerosas pueden acumular mutaciones que fomentan su crecimiento, lo que les permite eludir ciertos tipos de tratamientos contra el cáncer. Pero estas mismas mutaciones genéticas pueden hacerlas vulnerables a un tipo diferente de terapia.

En CML, una enzima llamada ABL1 entra en sobremarcha debido a una confusión cromosómica que ocurre en las células madre de la médula ósea que son responsables de la generación de todos los componentes de la sangre. Los genes ABL1 y BCR se fusionan y producen una enzima híbrida BCR-ABL1 que siempre está activada. Esta proteína BCR-ABL1 hiperactiva impulsa la producción excesiva de glóbulos blancos que es el sello distintivo de CML.

La LMC también está marcada por inestabilidad genómica, que puede dar lugar a mutaciones que causan que el cáncer se vuelva resistente a fármacos anticancerosos potentes llamados inhibidores de la tirosina cinasa (TKI), como imatinib (Gleevec), que conducen a la recaída de la enfermedad y quizás a la explosión más mortal etapa de la enfermedad Uno de los tipos más comunes de daño en el ADN es una "rotura de doble cadena", que implica cortar ambas hebras complementarias de ADN que forman la doble hélice.

En las células de CML, la proteína BCR-ABL1 cierra el sistema principal de reparación del ADN y las células leucémicas deben confiar en una vía de respaldo para su reparación. Experimentos previos en células de médula ósea de ratones que carecían de RAD52, una proteína clave en el sistema de respaldo, demostraron que su ausencia abrogó el desarrollo de LMC, lo que demuestra que la reparación del ADN CML dependía de RAD52.

"Investigaciones anteriores de los investigadores de Temple encontraron que la presencia del gen RAD52 es un factor clave para el desarrollo de la leucemia", explicó la primera autora Kimberly Cramer, PhD, becaria postdoctoral en el Departamento de Microbiología e Inmunología de la Facultad de Medicina de Temple. Los investigadores aprovecharon el hecho de que cuando la proteína RAD52 está mutada de alguna manera, ya no puede unirse al ADN, que es crucial para reparar el ADN roto. Utilizando las mismas células de la médula ósea que carecían de RAD52, volvieron a expresar el RAD52 normal o, lo que es más importante, cualquiera de las dos formas mutadas de RAD52 para ver qué sucedería cuando el RAD52 ya no pudiera unirse al ADN.

Descubrieron que cuando las proteínas RAD52 mutantes se expresaban en presencia de BCR-ABL1, se formaban más roturas de doble cadena, que se acompañaban de una disminución en la supervivencia y expansión de las células madre de la leucemia. El equipo luego usó un "aptámero", un péptido que imitaba el área donde la proteína RAD52 se une al ADN, para ver los efectos del bloqueo del RAD52 al unirse al ADN. Los investigadores descubrieron que cuando se agregaba el aptámero a células de médula ósea BCR-ABL1-positivas, se impedía que RAD52 se uniera al ADN y las células leucémicas de la médula ósea acumulaban roturas dobles de cadena doble y finalmente morían. El aptámero no tuvo efecto sobre las células normales.

Personalizar terapias

"Con este tratamiento en la mano, con el tiempo esperamos generar un inhibidor de moléculas pequeñas con el que podamos dirigirnos a los pacientes con leucemia en función de sus perfiles oncogénicos", dijo el Dr. Cramer.

El Dr. Skorski agregó que tales estrategias de perfil podrían extenderse también a otros cánceres. "Comenzamos a utilizar micromatrices para observar los perfiles de expresión de los genes de reparación del ADN en otros cánceres, y con base en estos perfiles, se predijo si serían sensibles a la 'letalidad sintética' desencadenada por nuestro enfoque", dijo. "Nos gustaría personalizar los tratamientos".