El receptor de la hormona esteroidea prefiere trabajar solo para bloquear los genes del sistema inmune

El receptor de la hormona esteroidea prefiere trabajar solo para bloquear los genes del sistema inmune

Endocrine System, part 1 - Glands & Hormones: Crash Course A&P #23 (Marzo 2019).

Anonim

Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Emory han obtenido una imagen molecular detallada que muestra cómo las hormonas glucocorticoides bloquean los principales genes del sistema inmune.

El hallazgo podría ayudar a guiar los esfuerzos de descubrimiento de fármacos dirigidos a encontrar nuevos medicamentos antiinflamatorios con menos efectos secundarios.

Los resultados se publican en la revista Nature Structural & Molecular Biology .

Las hormonas glucocorticoides sintéticas, por ejemplo, la prednisona y la dexametasona, se utilizan ampliamente para tratar afecciones tales como alergias, asma, enfermedades autoinmunes y cáncer. Ellos imitan la acción de la hormona natural cortisol, que está involucrada en la respuesta al estrés y en la regulación del metabolismo y el sistema inmune. Por esta razón, los glucocorticoides sintéticos tienen una variedad de efectos secundarios graves, como aumento del azúcar en sangre y densidad ósea reducida.

Tanto el cortisol como las hormonas sintéticas actúan uniéndose al receptor de glucocorticoides, una proteína que se une al ADN y desactiva algunos genes y otros. La hormona es necesaria para que el receptor de glucocorticoides (GR) ingrese al núcleo, dándole acceso al ADN.

Para la terapéutica dirigida a GR, se cree que los efectos antiinflamatorios deseados provienen principalmente de desactivar los genes inflamatorios y del sistema inmune, mientras que los efectos secundarios resultan de activar genes implicados en procesos tales como el metabolismo y el crecimiento óseo.

El mecanismo que impulsa la acción antiinflamatoria de GR ha sido debatido, ya que no se identificó un sitio de unión de GR cerca de estos genes antiinflamatorios. Por lo tanto, se pensó que la inmunosupresión de GR se producía indirectamente, por lo que GR bloquea la capacidad de otras proteínas críticas de unión a ADN para estimular la expresión génica. El año pasado, científicos franceses descubrieron que el GR desactiva algunos genes del sistema inmune directamente al reconocer una secuencia de ADN distinta que se usa solo en la represión genética.

Eric Ortlund, PhD, profesor asistente de bioquímica de Emory, y el primer autor William Hudson, un estudiante de postgrado en Farmacología Molecular y Sistemas, usó rayos X para sondear cristales de GR unidos a un tramo de ADN donde actúa "represivamente" para cerrar el transcripción de genes inmunes

Cuando el GR activa los genes, dos moléculas de GR se atrapan entre sí mientras se unen al ADN. Sin embargo, el modo de unión al ADN en secuencias represivas había permanecido desconocido. Su análisis demostró que GR se une a sitios represivos por pares, pero con dos moléculas GR monoméricas ubicadas en lados opuestos de la hélice de ADN.

"Esta inesperada geometría fue aún una sorpresa porque GR nunca se ha cristalizado como un monómero unido al ADN, aunque estudios previos propusieron que los monómeros GR reprimen los genes en oposición a los dímeros GR, que activan los genes", dice Ortlund.

Además, las dos moléculas GR se unen a diferentes secuencias de ADN dentro del elemento represivo del ADN, descubrieron Hudson y Ortlund. También analizaron cómo las mutaciones afectaron la capacidad de GR para unir sitios represivos, mostrando que la unión de la primera molécula de GR inhibe la unión de una segunda molécula de GR. Esta "cooperatividad negativa" puede desempeñar un papel para garantizar que solo los monómeros de GR se unan al ADN.

El estudio sugiere que un fármaco que impida que el GR interactúe con otras moléculas de GR al mismo tiempo que les permite unir el ADN y desactivar los genes puede tener efectos antiinflamatorios con menos efectos secundarios. Uno de estos compuestos vegetales, el "compuesto A", ha sido investigado por varios laboratorios.

"Nuestros datos estructurales podrían ayudar a los científicos a diseñar hormonas sintéticas que separen estos dos aspectos de la función GR, lo que podría conducir a la mejora de las hormonas esteroides para enfermedades que van desde el asma a los trastornos autoinmunes", dice Ortlund.