El misterio genético de la enfermedad de Behcet se desarrolla a lo largo de la antigua Ruta de la Seda

Día Mundial e las Enfermedades Raras, resumen charla 5.mpg (Junio 2019).

Anonim

Los investigadores han identificado cuatro nuevas regiones en el genoma humano asociadas con la enfermedad de Behcet, una condición dolorosa y potencialmente peligrosa que se encuentra predominantemente en personas con antepasados ​​a lo largo de la Ruta de la Seda. Durante casi 2.000 años, los comerciantes utilizaron esta red de 4.000 millas que une el Lejano Oriente con Europa para intercambiar bienes, cultura y, en el caso de la enfermedad de Silk Road, genes. Los investigadores de los Institutos Nacionales de Salud y sus colaboradores turcos y japoneses publicaron sus hallazgos en la edición anticipada en línea del 6 de enero de Nature Genetics .

Llamado así por el médico turco que lo describió en 1937, la enfermedad de Behcet (que se pronuncia BET'-chets) es desencadenada por complejos factores genéticos y ambientales, y causa la inflamación de los vasos sanguíneos en varias partes del cuerpo. Los síntomas comunes incluyen dolor en la boca y llagas genitales, y la inflamación de los ojos que puede conducir a la ceguera. En algunos casos, puede poner en peligro la vida y afectar los vasos sanguíneos del cerebro, los pulmones y otros órganos vitales. Aproximadamente 1 de cada 250 personas en Turquía tienen la enfermedad de Behcet; otros con la enfermedad se encuentran principalmente en regiones a lo largo de la Ruta de la Seda.

Se cree que los factores genéticos juegan un papel en la susceptibilidad a la enfermedad de Behcet, con la región del gen del genoma B-51 del antígeno leucocitario humano (HLA), que representa alrededor del 20 por ciento del riesgo genético de la enfermedad. Los investigadores conocen la asociación HLA B-51 desde hace aproximadamente 40 años. Hace dos años, el equipo de investigación identificó asociaciones de genes en otras dos ubicaciones cromosómicas específicas, o loci.

"El estudio actual representa un avance importante porque amplía drásticamente el espectro de loci genéticos asociados con la enfermedad de Behcet", dijo Dan Kastner, MD, Ph.D., director científico del Programa de Investigación Intramural en el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano y senior autor del estudio. "Estas asociaciones genéticas recientemente descubiertas proporcionan un vínculo entre la enfermedad de Behcet y otras enfermedades más comunes, y por lo tanto sugieren nuevas terapias para la enfermedad de Behcet. Además, dos de los genes recién descubiertos proporcionan un vínculo intrigante entre los genes y los microbios de nuestro entorno".

Los investigadores realizaron un estudio de asociación de genoma completo (GWAS) que inscribió a 1.209 personas turcas afectadas por la enfermedad de Behcet y 1.278 personas turcas no afectadas, todos residentes en el país. Observaron muchos puntos en el genoma humano llamados polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), con cada SNP representando una diferencia en un solo bloque de construcción de ADN, llamado nucleótido. Luego, los investigadores compararon las diferencias de SNP entre personas con y sin enfermedad.

De casi 800, 000 SNP, los investigadores detectaron y mapearon un pequeño número que se encuentran en los que tienen la enfermedad de Behcet a una tasa significativamente más alta que en aquellos sin la enfermedad, lo que sugiere que la variante u otra cercana contribuye a la enfermedad.

"Cada uno de los factores genéticos puede contribuir un poco al riesgo general de la enfermedad", dijo Elaine F. Remmers, Ph.D., científica del personal en la Sección de Enfermedades Inflamatorias del NHGRI y coautora del estudio. "También los estamos identificando en vías que son importantes en el desarrollo de enfermedades inflamatorias".

Señaló que no todas las 800, 000 variantes genéticas analizadas se genotipificaron directamente. El genotipado implica examinar el ADN de una persona en un sitio donde comúnmente se sabe que se produce una variación. En cambio, el equipo utilizó la estrategia de imputar, o suponer, que había genotipos que valían la pena investigar cerca de las variantes conocidas.

"Eso funcionó muy bien para nosotros", dijo el Dr. Remmers. "Encontramos que nuestros genotipos predichos eran bastante buenos y que las asociaciones que encontramos eran bastante similares tanto en los genotipos predichos como los confirmados experimentalmente".

Se sabe que cada una de las cuatro regiones genéticas recientemente identificadas desempeña un papel en la regulación inmune. Las asociaciones genéticas han ayudado a clasificar la enfermedad de Behcet con afecciones inflamatorias más comunes, como la psoriasis, la enfermedad inflamatoria del intestino y una forma de artritis espinal llamada espondilitis anquilosante.

Entre las regiones recientemente identificadas, los investigadores encontraron:

  • Una asociación importante entre la enfermedad de Behcet y un gen llamado ERAP1. Códigos ERAP1 para una molécula que procesa proteínas microbianas en glóbulos blancos. Las variantes de esta proteína pueden conducir a un procesamiento más o menos eficiente de las proteínas microbianas antes de que se carguen en moléculas de HLA para su presentación al sistema inmune. Las variantes de ERAP1 identificadas en este estudio aumentan el riesgo de la enfermedad de Behcet, pero solo en aquellos individuos con un tipo específico de HLA, HLA-B51, que previamente se ha asociado con la enfermedad de Behcet. El Dr. Kastner especula que la variante ERAP1 asociada con la enfermedad de Behcet procesa las proteínas microbianas de tal manera que pueden cargarse en la molécula HLA-B51 para desencadenar una respuesta inmune anormal. La misma variante de ERAP1 que está asociada con la enfermedad de Behcet es protectora para la espondilitis anquilosante y la psoriasis, pero solo en personas con los tipos de HLA asociados con esas enfermedades.
  • Una asociación significativa de la enfermedad de Behcet con variantes cercanas al gen CCR1. Las proteínas codificadas por este gen ayudan a las células sanguíneas que combaten las infecciones a migrar a sitios de microorganismos invasores. Cuando esta función es defectuosa, los microorganismos pueden desencadenar una respuesta inflamatoria persistente.
  • Una asociación de la enfermedad con variantes en el gen KLRC4. La función de la proteína receptora codificada por este gen no se conoce bien, pero los investigadores sugieren que puede ser importante investigar más a fondo porque se encuentra dentro de la región genómica con la evidencia más sólida de vinculación con un gen de la enfermedad en un estudio de Turquía historiales de salud familiar en los cuales los miembros a veces tienen una rara forma familiar de la enfermedad de Behcet.
  • Una asociación con el gen STAT4, en el que diferentes variantes en la misma vecindad del genoma aumentan el riesgo de enfermedades autoinmunes, incluidas la artritis reumatoide y el lupus.
"Estamos increíblemente entusiasmados con estos últimos hallazgos", dijo el Dr. Kastner. "En combinación con nuestros estudios hace dos años, los datos genéticos actuales justifican una conexión causal entre la enfermedad de Behcet y trastornos como la espondilitis anquilosante, la psoriasis y la enfermedad inflamatoria intestinal. Esto genera una esperanza real de que algunos de los tratamientos que se han realizado encontrado eficaz en estas otras enfermedades tendrá cierta utilidad en la enfermedad de Behcet, lo que ayuda a aliviar el sufrimiento y prevenir la mortalidad ".