La terapia de combinación con inhibidores de JAK2 y HSP90 aumentó la eficacia en la mielofibrosis in vivo

Novartis Jakavi (Junio 2019).

Anonim

Los investigadores han demostrado que la terapia de combinación con PU-H71 y ruxolitinib aumenta la durabilidad y la efectividad de un tratamiento que anteriormente había mostrado una utilidad limitada para los pacientes con mielofibrosis.

La mielofibrosis es un trastorno crónico maligno de la sangre comúnmente causado por mutaciones en la vía JAK2 (que normalmente le indica al cuerpo que cree células sanguíneas), incluida comúnmente la mutación JAK2 V617F. Esta mutación conduce a la sobreproducción de tejido cicatricial en la médula ósea y desplaza los glóbulos rojos y blancos y las plaquetas de la médula ósea al bazo y al hígado, agrandando los órganos y produciendo anemia, infección, inflamación y sangrado y hematomas fáciles.

El primer tratamiento aprobado para la mielofibrosis es ruxolitinib, una terapia que se dirige a la mutación JAK2 al bloquear la acción de todos los genes relacionados con JAK en el cuerpo, incluidos los de las células sanas y las enfermas. Sin embargo, los resultados clínicos han sido modestos hasta la fecha. En particular, la resistencia a los inhibidores de JAK se ha asociado con un aumento en los niveles de JAK2, lo que conduce a una actividad continua de JAK2 a pesar del tratamiento con ruxolitinib. Esta resistencia puede revertirse inhibiendo la proteína de choque térmico 90 (HSP 90), que desestabiliza JAK2 y reduce los niveles de proteína JAK2. Dado que las células cancerosas se dividen continuamente, constantemente cargan el sistema celular y dependen de la función HSP90 para permitir que la proteína JAK2 mantenga la función y el crecimiento de las células cancerosas.

Reconociendo las HSP como un objetivo potencial para el tratamiento, los investigadores han explorado recientemente la posibilidad de bloquear HSP90 para tratar el cáncer de la sangre. A diferencia del ruxolitinib, que bloquea la función de la proteína anormal JAK2 que mantiene la función de la célula cancerosa, los inhibidores de HSP90 bloquean la función de HSP90 en las células. Esto permite la descomposición de la proteína JAK2 y debilita la capacidad de la célula para crecer y dividirse, lo que le permite volverse sensible al tratamiento. PU-H71, un inhibidor de HSP90, que anteriormente se había demostrado que tenía eficacia en diferentes células cancerosas y modelos animales, incluida la mielofibrosis, se está sometiendo actualmente a ensayos clínicos de Fase I.

Una hipótesis emergente es que la combinación del inhibidor de JAK2 ruxolitinib con inhibidores de HSP90 puede aumentar la eficacia del tratamiento de la mielofibrosis. Para probar esta hipótesis, un equipo de investigadores trató a los ratones que tenían mielofibrosis con la terapia de combinación en investigación, comparando sus resultados con los grupos de control tratados con ruxolitinib solo o PU-H71 solo. También evaluaron los efectos de agregar el tratamiento PU-H71 como segunda terapia a ratones que ya están siendo tratados con ruxolitinib. Los puntos finales del estudio incluyeron la reducción en el recuento de glóbulos blancos, el recuento de plaquetas y el peso del bazo; reducción en los niveles de proteína JAK2 en la sangre, el bazo y la médula ósea; y presencia de tejido cicatricial en la médula ósea.

En este estudio, los investigadores observaron que los ratones que habían sido tratados con la terapia de combinación tuvieron una reducción más significativa en el recuento de glóbulos blancos, el recuento de plaquetas y el peso del bazo después de 14 días de terapia. Los beneficios de la terapia combinada versus ruxolitinib solo fueron aún más significativos después de 29 días de tratamiento. La terapia de combinación también se asoció con una reducción en el tejido cicatricial de la médula ósea y una reducción en la actividad de la vía JAK2. También se observaron efectos comparables en ratones que fueron tratados con PU-H71 más ruxolitinib después de la monoterapia inicial con ruxolitinib, lo que demuestra aún más la eficacia del tratamiento de combinación. Lo que es más importante, en aquellos ratones tratados con combinación de ruxolitinib y PU-H71, los investigadores observaron una disminución en los niveles de JAK2, revelando que PU-H71 puede prevenir o revertir los aumentos en los niveles de proteína JAK2 observados con la terapia crónica de ruxolitinib. Es de destacar que el tratamiento de combinación fue bien tolerado y no se asoció con un aumento de los efectos secundarios en comparación con cualquiera de los dos tratamientos por sí solo.

"Ahora que hemos encontrado una manera de combatir la resistencia al tratamiento comúnmente observada en la mielofibrosis, continuamos estos ensayos con la esperanza de que estos resultados algún día brinden una opción de tratamiento superior a la disponible actualmente para estos pacientes", dijo Priya Koppikar, PhD, segundo autor e investigador en el Programa de Oncología Humana y Patogénesis (HOPP) en el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center en Nueva York.

"Creemos que estos resultados proporcionan el ímpetu para los primeros estudios que combinan ruxolitinib con inhibidores de HSP90 en pacientes con mielofibrosis, y estamos trabajando para comenzar estos ensayos lo antes posible para mejorar sus resultados", agregó Ross Levine, MD, autor principal y asociado. Médico en el Servicio HOPP y Leucemia en el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center en Nueva York.