El gen supresor del cáncer vincula el metabolismo con el envejecimiento celular

El gen supresor del cáncer vincula el metabolismo con el envejecimiento celular

Zeolita, la Piedra Mágica - Entrevista al Profesor Arturo Barrientos (Marzo 2019).

Anonim

La proteína supresora de tumores p53 es un objetivo atractivo para los desarrolladores de fármacos. Pero este camino hasta ahora ha demostrado ser difícil, ya que la mayoría de las proteínas reguladoras p53 operan a través de interacciones proteína-proteína, lo que hace que los objetivos de drogas pobres, a diferencia de los basados ​​en enzimas. Ahora, los investigadores han identificado una clase de genes diana de p53 y moléculas reguladoras que representan candidatos terapéuticos más prometedores.

Quizás sea imposible exagerar la importancia del gen supresor tumoral p53. Es el gen mutado más frecuentemente en tumores humanos. p53 mantiene las células precancerosas bajo control al hacer que las células, entre otras cosas, se vuelvan senescentes, envejeciendo a nivel celular. La pérdida de p53 hace que las células ignoren las señales celulares que normalmente harían que las células mutantes o dañadas mueran o dejen de crecer.

En resumen, la vía p53 es un objetivo obvio y atractivo para los desarrolladores de fármacos. Pero esa estrategia hasta ahora ha demostrado ser difícil, ya que la mayoría de las proteínas reguladoras de p53 operan a través de interacciones proteína-proteína, lo que las convierte en objetivos farmacológicos pobres, en oposición a aquellos basados ​​en enzimas.

Ahora, un equipo de investigadores de Perelman School of Medicine, de la Universidad de Pensilvania, ha identificado una clase de genes diana de p53 y moléculas reguladoras que representan candidatos terapéuticos más prometedores.

Como Xiaolu Yang, PhD, profesor de Biología del Cáncer e investigador del Instituto de Investigación del Cáncer Familiar Abramson de Penn, y su equipo describen en una publicación avanzada en línea Nature, p53 participa en un circuito de retroalimentación molecular con enzimas málicas, mostrando así que la actividad de p53 también está involucrada en la regulación del metabolismo. (El laboratorio Yang identificó el papel de p53 en el metabolismo de la glucosa en el pasado).

Los nuevos hallazgos, dice Yang, sugieren que p53 actúa como un sensor molecular de estrés metabólico y explica cómo el estrés metabólico puede conducir a la senescencia en las células.

"Descubrimos un importante mecanismo regulador para p53 así como un mecanismo efector para p53", dice Yang.

Significativamente, los hallazgos también identifican las enzimas málicas como objetivos farmacéuticos novedosos y potencialmente útiles para la terapia contra el cáncer, así como también como posibles mediadores del proceso de envejecimiento normal, aunque ninguna de las dos posibilidades se abordó en el presente estudio.

A medida que las células se dañan y son precancerosas, la proteína p53 evita que esas células continúen convirtiéndose en tumores al hacer que las células envejezcan. Las señales metabólicas también regulan la senescencia, pero los relés moleculares que acoplan esos dos procesos (senescencia y metabolismo) permanecieron desconocidos.

Yang y su equipo decidieron probar si un par de enzimas, la enzima málica 1 y la enzima málica 2 (ME1 y ME2), podrían estar involucradas. Las enzimas málicas reciclan el malato, una molécula intermedia, de nuevo en un producto final de la glucólisis (piruvato), almacenando energía en el proceso. Las enzimas málicas son importantes para ajustar el flujo metabólico para satisfacer las demandas de energía y biosíntesis de las células en proliferación. Por lo tanto, estas dos enzimas están sintonizadas con la energía y el estado proliferativo de la célula.

El equipo de Yang descubrió que p53 inhibe la expresión de la enzima málica, de modo que la pérdida de p53 hace que aumente la abundancia de enzimas málicas. Por el contrario, las enzimas málicas mantienen p53 bajo control; la pérdida de enzimas málica aumenta la activación de p53 e induce la senescencia a través de la regulación a la baja de un inhibidor de p53 (Mdm2) o la producción de radicales de oxígeno. La sobreexpresión de las enzimas málicas inhibe la senescencia.

El resultado, explica Yang, es un "ciclo de feed-forward" en el cual la activación de p53 suprime la expresión de la enzima málica, reduciendo los niveles de enzimas málicas y aumentando aún más la p53, lo que conduce a la senescencia. Por otro lado, la regulación positiva de las enzimas málicas inhibe p53. La inhibición de p53 afloja la adherencia de la proteína a la expresión de la enzima málica, lo que permite que aumenten los niveles málicos de la enzima.

"Este es un circuito", dice. "Al dar la vuelta a este ciclo, obtienes una activación bastante robusta".

Estos mismos resultados se desarrollaron en modelos animales descritos en el estudio de Nature . La pérdida de ME1 o ME2 redujo el peso del tumor, incluso con células tumorales nulas en p53, lo que sugiere una función adicional independiente de p53 de las enzimas málicas. Y la sobreexpresión de las enzimas málicas condujo a tumores más sustanciales.

Según Yang, el estudio establece que las enzimas málicas son jugadores moleculares que vinculan la senescencia y el estado metabólico. Esas enzimas podrían servir potencialmente como objetivos de medicamentos contra el cáncer, dice. Pero igualmente importante, también pueden desempeñar un papel en el proceso normal del envejecimiento celular.

"La senectud está envejeciendo a nivel celular", dice Yang, quien observa que una investigación considerable ha demostrado una correlación entre la restricción calórica y la esperanza de vida. "Es posible que hayamos identificado un buen punto de partida para comprender cómo funciona el envejecimiento".